Dern nació el 4 de junio de 1936 en la ciudad de Chicago, Illinois, Estados Unidos. Es hijo un abogado y nieto de un exgobernador del estado de Utah.

Dern se inició como actor en teatro en la ciudad de Philadelphia, y en 1960 tuvo su primer rol cinematográfico, un pequeño papel sin crédito en el filme de Elia Kazan Wild River. Desde entonces, durante esa década tendría ocasionales actuaciones en cine con presencias en varios programas televisivos.

En la década de 1960 Dern participó de series como Route 66, 77 Sunset Strip, The Alfred Hitchcock Hour, Rawhide, El Fugitivo y Bonanza, además de estar presente en filmes de alto perfil como la película de Alfred Hitchcock Marnie (1964), la cinta de Sydney Pollack They shoot horses, don’t they? (1969) y el western de comedia Support your local sheriff! (1969), logrado afianzarse como una estrella de renombre.

A principios de 1970 tuvo roles protagónicos en exitosos largometrajes como el de un despiadado pistolero The Cowboys, junto a John Wayne, y el filme de ciencia ficción Silent Running, en el que era el cuidador de uno de los últimos bosques del planeta en un futuro apocalíptico.

Años después continuó su éxito apareciendo junto a Robert Redford y Mia Farrow en la taquillera y aclamada adaptación de 1974 del clásico literario de F. Scott Fitzgerald El Gran Gatsby, formando parte del último filme de Hitchcock, Trama Macabra (1976) e interpretó a un psicópata empeñado en perpetrar un ataque terrorista en el Super Bowl en el thriller de John Frankenheimer Black Sunday (1977).

Entre sus actuaciones más destacadas de la década pasada se cuentan papeles secundarios en filmes como el drama romántico de Billy Bob Thornton Espíritu Salvaje y el drama de la vida real Monster, junto a Charlize Theron, además de participar en varios episodios de la aclamada serie Big Love.

En los últimos años colaboró con cineastas como Francis Ford Coppola y Quentin Tarantino con roles secundarios en sus respectivos filmes Twixt y Django Sin Cadenas, hasta que finalmente fue seleccionado por Alexander Payne, director de premiadas películas como Las Confesiones del Sr. Schmidt, Entre Copas y Los Descendientes, para su siguiente película Nebraska.

En Nebraska Dern interpreta a Woody Grant, un hombre anciano con problemas con el alcohol y una mente no del todo estable que arrastra a su hijo (Will Forte) en un viaje hacia el estado de Nebraska, donde tiene la intención de cobrar el dinero del premio de una lotería que cree haber ganado.

Aunque Dern fue el primer actor en quien Payne pensó cuando leyó por primera vez el guion de Nebraska, en el 2002, las exigencias del estudio Paramount de tener a una estrella más conocida en el papel hicieron que se considerara antes a intérpretes como Gene Hackman, Robert De Niro, Jack Nicholson o Robert Duvall. Eventualmente ninguno de estos actores estaba disponible, y eventualmente Payne le dio el papel a Dern.

La película fue aplaudida en su estreno en el Festival de Cine de Cannes, donde Dern fue premiado con el galardón al mejor actor del certamen. Ahora, la estrella aspira a sumar su segundo premio Óscar al disputa la estatuilla al mejor actor, una de las seis categorías en las que Nebraska compite en los premios de la Academia de Hollywood.