La disposición del arzobispo Cayetano Francos y Monroy fue primordial para completar su traslado a la Nueva Guatemala de la Asunción. Por ello fue uno de los protagonistas de la ceremonia de bendición de la primera piedra de la Catedral Metropolitana el día de Santiago Apóstol, 25 de julio de 1782.

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En un arca de piedra se colocaron seis medallas que tenían grabadas las efigies del rey, el papa Pío VI, el presidente Matías de Gálvez, el propio arzobispo Francos y Monroy, el apóstol Santiago y una última con el lema La Ciudad de la Nueva Guatemala a su nueva Iglesia Metropolitana, a seis años de la traslación desde Santiago de los Caballeros -hoy Antigua Guatemala-, que estaba escrito en latín. Sin embargo, no fue sino hasta el año siguiente que comenzaron los trabajos de cimientos y criptas.

El arquitecto Marcos Ibáñez estaba a cargo del proyecto que en sus inicios afrontó dificultades económicas. Renunció en octubre, cuando solo estaban colocados los cimientos, no así las criptas.

Su asistente, Antonio Bernasconi, continuó la obra. Tenía a su cargo otros proyectos como el Palacio Arzobispal, el Hospital San Juan de Dios, el Palacio Real y también la fuente de Carlos III, pero falleció en octubre de 1785. Sebastián Gamundi concluyó las bóvedas de las criptas y continuó con las columnas que sostienen las tres naves. Luego, dio inicio la la construcción de muros y refuerzos.

Mientras el templo estaba en construcción se utilizaba un rancho temporal que empezó a deteriorarse. Por ello, en 1787 se optó por trasladar temporalmente la sede episcopal al beaterio de Santa Rosa, frente al cual se construyó el palacio arzobispal que aún existe.

El ingeniero español José de la Sierra continuó los trabajos a partir de 1890, pero se ausentaba con frecuencia porque tenía algunas funciones militares. Transcurrieron casi diez años con muy pocos avances. Las criptas fueron bendecidas por adelantado en 1796, para poder sepultar allí al canónigo Antonio Alonso Cortés.

En 1802 se nombró encargado a Pedro Garci-Aguirre, quien había efectuado los trabajos del convento de Santo Domingo. Todavía no se había decidido si el techo sería de artesón o de bóvedas. Se optó ese año por la segunda solución.

También en 1802 asumió como arzobispo el jesuita Luis Peñalver y Cárdenas, quien decidió cambiar el espacio del coro, para situarlo detrás del altar mayor. Mientras tanto, el Palacio Arzobispal definitivo ya estaba concluido, al igual que la casa parroquial y el Colegio de San José de los Infantes.

El Cabildo mandó a reparar el órgano de la antigua Catedral de Santiago, el cual había sido desmantelado antes de su traslado. Benedicto Sáenz fue nombrado como primer maestro de Capilla de la nueva Catedral.

En 1803, por Real Cédula se nombró al arquitecto Santiago Mariano Francisco Marquí para dirigir la obra, aunque no llegó al país sino hasta 1805, el año en que se designó arzobispo a Rafael de la Vara.

A pesar de no contar con todo el apoyo necesario, Marquí se esforzó por otorgar al edificio los mejores acabados en muros, pilares, bóvedas y la cúpula. De la Vara falleció en 1809 y dos años después llegó el fraile dominico Ramón Casaús y Torres como arzobispo interino. En ese entonces se instalaron los vidrios en los ventanales, los cuales se compraron mediante un canje por añil autorizado por el Cabildo.

En 1814 Casaús y Torres quedó oficialmente nombrado arzobispo de Guatemala y tomó posesión al año siguiente. Decidió estrenar el templo en Semana Santa, por lo que se aceleró la instalación de altares y la restauración de imágenes y pinturas, entre ellas 14 cuadros de la vida de la Virgen María que permanecen colgados en sus columnas.

El 15 de marzo se efectuó el traslado de la imagen de la Virgen del Socorro desde el templo de Santa Rosa, y al siguiente día tuvo lugar la bendición. Todavía le faltaban a la Catedral las torres del campanario -que tardaron casi 50 años en ser erigidas- y el remate de la fachada. Hasta entonces se habían invertido 600 mil pesos.

 Con información de Historia General de Guatemala, Datos para la historia de la Iglesia en Guatemala de Agustín Estrada, y catedralbicentenaria.org