Su vida artística comenzó en Cleveland y Nueva York a finales de la década de 1950. En esa época estuvo postulada a un prermio Tony, uno de los máximos galardones en teatro, por la obra The Happy Time. Su incursión en el cine fue de la mano de Woody Allen en el largometraje Alice, en la década de 1990.

En 1997 Squibb participó de la comedia romántica de Frank Oz In & Out, protagonizada por Kevin Kline, y en 1998 volvió a trabajar para el director Brest, en ¿Conoces a Joe Black?, con Brad Pitt y Anthony Hopkins.

Squibb actuó en varias series recientemente, entre estas  Two and a Half Men, Ghost Whisperer, ER y Cold Case.

En Nebraska, Squibb interpreta a Kate, la exasperada esposa de Woody Grant (Bruce Dern), un hombre que emprende junto a su hijo (Will Forte) un viaje con la intención de ir a reclamar un millonario premio de lotería que cree haber ganado.