Comprender cómo las células cancerosas sobreviven durante las primeras etapas de la colonización de otros órganos es fundamental para estudiar la progresión metastásica. Un estudio identificó cómo estas células sobreviven al llegar al cerebro y favorecen la progresión de la metástasis.

Las células cancerosas provenientes de un tumor primario que llegan al cerebro pueden sobrevivir a condiciones adversas al reducir temporalmente su proliferación mediante un mecanismo dependiente de la proteína reguladora MXD4. Esto les permite adaptarse al entorno para después volver a crecer y formar metástasis.

Las células cancerosas que llegan al cerebro pueden entrar en una pausa proliferativa transitoria en la que MXD4 restringe temporalmente la actividad de MYC, lo que favorece su supervivencia frente al estrés.

Las células procedentes de tumores primarios, como los de pulmón, mama, colorrectal, riñón, melanoma u otros tipos de cáncer, pueden migrar hacia el cerebro, donde se enfrentan a un ambiente hostil. Un porcentaje muere durante las primeras etapas después de llegar al cerebro debido al estrés asociado con este proceso.

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Aun así, algunas logran sobrevivir y formar metástasis en el cerebro. Aunque inicialmente se creía que esto se debía a que las células permanecían en un estado de “dormancia”, el estudio identificó que pasan por una “pausa proliferativa transitoria”.

El estudio, dirigido por el investigador Pedro García-Gómez y publicado en la revista Cancer Cell con el título “Una pausa proliferativa transitoria dependiente de MXD4 permite la supervivencia de las micrometástasis cerebrales”, reveló que esta fase depende de MXD4.

En el estudio participó Manuel Valiente, jefe del Grupo de Metástasis Cerebral del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO), junto con otros investigadores. Los científicos explican que una parte importante de las células cancerosas muere debido al intenso estrés del entorno cerebral, mientras que las que sobreviven se adaptan y posteriormente pueden formar metástasis cerebrales.

Durante la colonización, las células que sobreviven permanecen estrechamente asociadas con vasos sanguíneos preexistentes del cerebro, proceso denominado co-opción vascular. En esta etapa se produce la pausa proliferativa transitoria.

Durante este proceso, las células cancerosas reducen temporalmente su proliferación mediante MXD4, lo que les ayuda a sobrevivir al estrés. El estudio expone que MXD4 actúa como antagonista de MYC y restringe temporalmente su actividad durante la colonización temprana del cerebro.

El estudio destaca que esta “pausa proliferativa transitoria funciona como una respuesta adaptativa frente a múltiples fuentes de estrés encontradas durante la transmigración de la barrera hematoencefálica y la interacción inicial con el microambiente cerebral”.

“Demostramos que las células metastásicas que realizan co-opción vascular experimentan una reducción temporal de su actividad proliferativa, acompañada por un enriquecimiento de programas asociados con la capacidad de autorrenovación y el estrés, lo que define un estado adaptativo distinto durante la colonización del órgano”, señala el estudio.

Esta restricción temporal de la proliferación, explican los científicos, pareciera permitir “la entrada en un estado plástico que amortigua el estrés y favorece la supervivencia durante un momento crítico de la colonización del órgano, antes de la reactivación del crecimiento”.

El estudio destaca que, a diferencia de la dormancia clásica, caracterizada por la permanencia prolongada de células cancerosas aisladas con una actividad proliferativa mínima, durante la pausa proliferativa transitoria las micrometástasis mantienen una proliferación detectable de aproximadamente 20%, por lo que no están completamente inactivas.

Esta etapa abre una posible “ventana terapéutica” al permitir intervenir durante la fase de micrometástasis o de colonización del órgano, lo que ofrece una “oportunidad para prevenir la aparición de metástasis clínicamente detectables al atacar las células diseminadas antes de que formen un tumor manifiesto”.

Los resultados identifican la dependencia de MXD4 durante esta fase como una posible vulnerabilidad. La pérdida experimental de MXD4 impide que las células restrinjan adecuadamente la actividad de MYC durante la colonización temprana, lo que compromete la supervivencia de las micrometástasis y evita su progresión hacia macrometástasis.

Los investigadores buscan aprovechar las vulnerabilidades de esta fase para eliminar “las semillas del tumor antes de que vuelvan a germinar”. Según el estudio, el silenciamiento de MXD4 en modelos experimentales redujo la viabilidad de las células metastásicas y evitó su progresión hacia macrometástasis.

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